solvobiotech OAT1和OAT3介紹（有機陰離子轉運蛋白1和3）

別名：HOAT1，PAHT，ROAT1（OAT1）；無（OAT3）
基因名稱：溶質載體家族22成員6/8（SLC22A6 / 8）

摘要

OAT1和3主要是負責腎臟陰離子交換的反向轉運蛋白，負責將底物從血液中吸收到腎近端腎小管細胞中。OAT1和3是腎臟近端小管中幾個重要的藥物轉運蛋白之一，可維持內源性底物（例如尿酸）的全身水平，并促進腎臟向尿液中主動分泌藥物。OAT1和3具有高度重疊的底物特異性；兩者的重要藥物底物包括青霉素，NSAID，甲氨蝶呤，HIV蛋白酶抑制劑和抗病毒的藥。抑制OAT會導致減少或延遲的腎臟消除。治療指數狹窄的藥物底物（例如甲氨蝶呤）是DDI關注的問題。OAT也與某些藥物誘導的腎毒性有關。
FDA和EMA監管指南建議評估NCE和循環代謝產物的OAT轉運蛋白相互作用，尤其是在觀察到腎臟顯著消除帶負電荷藥物的情況下。

本土化

OAT1和3具有12個預測的跨膜結構域，主要在腎臟近端小管細胞的基底外側（血側）膜中表達，在中段具有高水平，被認為是人類的腎臟特異性轉運蛋白[1， 2]。在脈絡叢，骨骼肌和胎盤中也有大鼠Oat1的報道[1，3]，而在脈絡叢中僅發現了腎外大鼠Oat3 [4，5]。

功能，生理學和臨床上重要的多態性

OAT1和3是多特異性交換劑或反轉運蛋白，主要將陰離子底物以濃度梯度從血液轉運至近端小管細胞，隨后被排入尿液。底物的吸收取決于二羧酸鹽（例如α-酮戊二酸）的向外濃度梯度。出口的細胞內二羧酸鹽通過NaDC（SLC13A3）的作用得到補充，NaDC是二羧酸鈉的共轉運蛋白，而后者又依賴于鈉鉀ATPase維持的鈉梯度。這種運輸機制通常稱為第三運輸。
OAT1和3與其他攝取（例如OAT4，URAT1）和外排（例如MRP）轉運蛋白一起，屬于一組腎臟轉運蛋白，其功能是維持內源性陰離子物質（例如尿酸）的循環水平，否則可能會積累在身體里。OAT1和3構成循環中的陰離子異源生物和代謝產物主動排尿的一步。
OAT1 / 3底物通常是較小的帶負電荷的分子，包括抗生素，抗病毒的藥，組胺H2受體拮抗劑，利尿劑，非甾體抗炎藥（NSAID），他汀類藥物，尿酸尿酸類藥物，甲氨蝶呤和毒素，例如曲霉毒素A。OAT1也轉運一些中性和陽離子化合物（例如西咪替丁），但親和力較低[6-8]。OAT1和3具有許多常見的底物和抑制劑，并且通常都與DDI有關。OAT1 / 3的經典臨床抑制劑是尿酸排泄藥物丙磺舒（也是一種底物）。其他抑制劑包括利福平，新霉素和HIV整合酶抑制劑cabotegravir [9]。
在Oat3-/-小鼠的腎臟切片中進行的研究表明，相對于野生型而言，其牛的牛磺膽酸鹽，雌酮3-硫酸鹽和PAH的濃度降低，肝臟中沒有差異，而后者不表達Oat3 [5]。在Oat3-/-雄性小鼠中青霉素PK降低了一半，在雌性Oat3-/-小鼠中青霉素PK降低了三分之二[10]，表明在甲氨蝶呤清除率中也觀察到性別相關的差異[11]。OAT3中基于性別的差異尚未在人類中報道。
盡管已經在SLC22A6基因中鑒定出SNP，但它們是非編碼的，不會轉化為具有臨床意義的藥物相互作用[12]。例如，rs10792367是OAT1和OAT3之間的一種基因多態性，它參與了對氫氯噻嗪的降壓反應，但不涉及轉運活性[13]。同樣，關于SLC22A8多態性的報道也很少，而且與臨床無關。從270個種族不同的供體腎臟中鑒定出OAT3變體，但其中只有三個等位基因頻率大于1％[14]。在一項針對120名健康個體的研究中，在OAT3基因中觀察到一個非同義變體，但這并沒有導致普伐他汀的腎清除率或藥代動力學改變[15]，而OAT3 p.I305F變體與腎上腺皮質激素減少有關。頭孢菌素清除率[16]。
OAT1轉運蛋白的表達受LXR（下調）[17]，肝細胞核因子1α/β和DNA甲基化的調控[18]。OAT1轉運蛋白的表達可能受疾病狀態的調節。例如，在雙側輸尿管梗阻的大鼠中發現Oat1表達增加[19]，而腎切除術引起的慢性腎衰竭可以降低OAT1表達[20]。OAT3表達被HNF1α/β反式激活，而OAT3啟動子活性被DNA甲基化抑制[21]。

臨床意義

由于藥物暴露，OAT1和3涉及DDI和腎臟毒理學。腎臟OAT主要消除的藥物包括抗病毒的藥（例如oseltamivir）和奧美沙坦[22，23]。丙磺舒的聯合給藥可抑制腎小管的分泌，同時抑制OAT1和3可增加OAT底物（如青霉素，頭孢菌素，普伐他汀，非索非那定）和某些抗病毒的藥的循環水平10-260％ [1，24-26]。汞結合物也通過OAT1和3轉運，導致這些化合物的腎臟毒性[27]，OAT1的多態性可能影響暴露個體的尿中汞濃度[28]。
丙磺舒可通過抑制潛在的腎毒性藥物向腎近端腎小管細胞的轉運而用于減少治療劑的腎毒性。西多福韋和頭孢啶對近端腎小管細胞均具有毒性，與丙磺舒共同給藥可降低腎毒性[29]。
在疾病條件下調節OAT1 / 3表達可改變底物藥物的腎臟排泄。腎分泌和清除率的降低可能會導致全身藥物暴露的增加，從而導致總體藥物PK發生臨床顯著變化。當OAT1 / 3轉運蛋白的活性受到抑制時，治療藥物清除率的臨床相關變化可能會發生。

法規要求

OAT1和3構成主動帶負電荷藥物和代謝產物的腎小管分泌的一步，因此與腎臟DDI和毒理學有關。因此，FDA和EMA監管指南建議評估NCE和循環代謝產物的OAT轉運蛋白相互作用，尤其是在觀察到腎臟顯著消除帶負電荷藥物的情況下。

參考文獻

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